Masern-, Mumps- und Rötelnimpfung im Alter von 6 Monaten und Krankenhausaufenthalt wegen Infektion vor dem 12. Lebensmonat: randomisierte kontrollierte Studie

ZielsetzungUm mögliche unspezifische Auswirkungen einer zusätzlichen Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) im Frühstadium im Alter von 5 bis 7 Monaten auf das Risiko einer infektionsbedingten Krankenhauseinweisung vor dem 12. Lebensmonat zu testen.

DesignRandomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie.

EinstellungDänemark, ein Umfeld mit hohem Einkommen und geringer Exposition gegenüber MMR.

Teilnehmer6540 dänische Säuglinge im Alter von 5 bis 7 Monaten.

InterventionenSäuglinge wurden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip einer intramuskulären Injektion mit einem MMR-Impfstoff mit Standardtiter (MMR VaxPro) oder einem Placebo (nur Lösungsmittel) zugewiesen.

Hauptzielparameter Krankenhausaufenthalte wegen Infektionen, definiert als alle Krankenhauskontakte von Säuglingen, die von der Primärversorgung zur Krankenhausuntersuchung überwiesen wurden und bei denen eine Infektion diagnostiziert wurde, analysiert als wiederkehrende Ereignisse, von der Randomisierung bis zum Alter von 12 Monaten. In Sekundäranalysen Auswirkungen der Zensur auf das Datum nachfolgender Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Polio, Haemophilus influenzae Typ B und Immunisierung mit Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (DTaP-IPV-Hib+PCV), mögliche Wirkungsveränderung durch Geschlecht, Frühgeburtlichkeit (<37 Wochen). Getestet wurden Schwangerschaft, Jahreszeit und Alter bei der Randomisierung sowie die sekundären Endpunkte Krankenhausaufenthalte ≥ 12 Stunden und Antibiotikaeinsatz.

Ergebnisse 6536 Säuglinge wurden in die Intention-to-Treat-Analyse einbezogen. Bei 3.264 Säuglingen, die nach dem Zufallsprinzip den MMR-Impfstoff erhielten, kam es zu 786 Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Infektion vor dem 12. Lebensmonat, verglichen mit 762 bei den 3.272 Säuglingen, die nach dem Zufallsprinzip Placebo erhielten. In der Intention-to-Treat-Analyse unterschied sich die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen Infektionen nicht zwischen der MMR-Impfstoff- und der Placebogruppe (Hazard Ratio 1,03, 95 %-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,18). Bei Säuglingen, die nach dem Zufallsprinzip eine MMR-Impfung erhielten, im Vergleich zu denen, die nach dem Zufallsprinzip ein Placebo erhielten, betrug das Risikoverhältnis für Krankenhauseinweisungen wegen einer Infektion mit einer Dauer von mindestens 12 Stunden 1,25 (0,88 bis 1,77) und für Säuglinge, die Antibiotika verschrieben bekamen, 1,04 (0,88 bis 1,23). Es wurden keine signifikanten Effektmodifikationen nach Geschlecht, Frühgeburt, Alter bei Randomisierung oder Jahreszeit festgestellt. Die Schätzung änderte sich nicht, als die Säuglinge nach der Randomisierung zensiert wurden, als sie DTaP-IPV-Hib+PCV erhielten (1,02, 0,90 bis 1,16).

AbschlussDie Ergebnisse dieser Studie, die in Dänemark, einem Land mit hohem Einkommen, durchgeführt wurde, stützen nicht die Hypothese, dass ein abgeschwächter MMR-Lebendimpfstoff, der früh an Säuglinge im Alter von 5 bis 7 Monaten verabreicht wird, die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen nicht gezielter Infektionen vor dem Alter von 12 Monaten senkt.

TestanmeldungEU-Register für klinische Studien EudraCT 2016-001901-18 und ClinicalTrials.gov NCT03780179.

Impfstoffe sollen vor gezielten Infektionen schützen. Die spezifische Wirkung von Impfstoffen ist weltweit von größter Bedeutung für die Krankheitsprävention und die Gesundheit von Kindern.1 Ende der 1970er Jahre berichteten Beobachtungsstudien aus Ländern mit niedrigem Einkommen über einen allgemeinen Rückgang der Kindersterblichkeit bei gegen Masern geimpften Kindern, der den erwarteten Rückgang der masernbedingten Todesfälle übertraf .234 Später berichteten randomisierte Studien über eine erhöhte nicht-masernbedingte Mortalität bei Kindern, die einen Masernimpfstoff mit hohem Titer erhalten hatten.56 Seitdem wird die Hypothese unspezifischer oder heterologer Wirkungen von Impfstoffen verfolgt. Für abgeschwächte Lebendimpfstoffe, wie etwa solche, die das Masernvirus enthalten, besagt die Hypothese derzeit, dass die Impfung nicht nur einen spezifischen Schutz gegen die Zielerreger erzeugt, sondern auch allgemein positive Auswirkungen auf die Gesundheit hat, wie z. B. ein verringertes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Im Gegensatz dazu wurde vermutet, dass inaktivierte Impfstoffe wie der kombinierte Diphtherie-, Tetanus- und Pertussis-Impfstoff schädliche Auswirkungen haben.789 In beiden Fällen wurden die stärksten Auswirkungen bei Mädchen vermutet.101112

Basierend auf unserer systematischen Überprüfung und Metaanalyse von 22 randomisierten kontrollierten Studien, in denen die potenziellen unspezifischen Wirkungen von Masernimpfstoffen untersucht wurden,561012131415161718192021222324252627282930 wurden jedoch keine derartigen vorteilhaften Wirkungen für die nicht-masernbedingte Gesamtmortalität oder Morbidität festgestellt. Eine 2016 veröffentlichte systematische Überprüfung und Metaanalyse kam zu demselben Ergebnis.8

Beobachtungsstudienergebnisse aus Ländern mit hohem Einkommen deuten auf einen Zusammenhang zwischen Masernimpfungen und einer verringerten Mortalität und Morbidität hin.31 Da die Kindersterblichkeit in Dänemark niedrig ist, würde das Ergebnis der Mortalität eine große und daher unpraktische Anzahl von Studienteilnehmern erfordern. Aufgrund der hohen Prävalenz von Infektionskrankheiten bei Säuglingen und Kleinkindern ist dies jedoch ein relevantes und realisierbares Studienergebnis. Daher haben wir die Hypothese unspezifischer Auswirkungen des Masern-, Mumps- und Röteln-Impfstoffs (MMR) auf die Krankenhauseinweisung von Säuglingen wegen einer Infektion getestet – das heißt alle Krankenhauskontakte von Säuglingen, die von der Primärversorgung zur Krankenhausuntersuchung überwiesen wurden und bei denen eine Infektion diagnostiziert wurde , in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie.

Wir haben in Dänemark eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (die dänische MMR-Studie) mit gesunden Säuglingen im Alter von 5 bis 7 Monaten durchgeführt, die zwischen April 2019 und Oktober 2021 rekrutiert wurden. Das Studienprotokoll ist an anderer Stelle verfügbar.3233 In Dänemark gibt es den Masernimpfstoff routinemäßig in Kombination mit Mumps und Röteln im Alter von 15 Monaten und 4 Jahren verabreicht.34 Rekrutierte Säuglinge wurden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip entweder einer intramuskulären Impfung mit dem attenuierten Lebendimpfstoff MMR VaxPro, der das Masernvirus (Edmonston-Stamm, Standardtiter) enthielt, oder dem Mumpsvirus ( Jeryl Lynn-Stamm) und Rötelnvirus (Stamm Wistar RA 27/3)35 oder einer intramuskulären Impfung mit Placebo (nur Lösungsmittel) im Alter von 5–7 Monaten. Unabhängig vom Randomisierungsstatus wurden die Betreuer aller Säuglinge dazu angehalten, dem routinemäßigen Impfprogramm für Kinder mit MMR-Impfstoffen zu folgen, die im Alter von 15 Monaten und 4 Jahren geplant sind. Die Randomisierung erfolgte im Online-Forschungsdatensystem REDCap36 in 2:4:6-Blöcken, stratifiziert nach Standort (Rigshospitalet oder Herlev Hospital), Geschlecht (Junge oder Mädchen) und Frühgeburtlichkeit, definiert als Gestationsalter <37 Wochen. Zuteilung und Intervention erfolgten am selben Tag. Das Studienpersonal kümmerte sich um die Randomisierung und Vorbereitung der Spritzen und verklebte die Spritzen mit farbigem Klebeband für die Eltern und das Personal, das die Injektionen verabreichte. Unmittelbar nach der Zuteilung wurde die Randomisierung im elektronischen Fallberichtsformular verblindet, bis die Verblindung nach der letzten Randomisierung, der vollständigen Datenerfassung und der Datenvalidierung wieder aufgehoben wurde. Die teilnehmenden Familien blieben verblindet, bis das Kind mindestens 12 Monate alt war.

Basismerkmale wurden durch Online-Fragebögen, die von den Pflegekräften ausgefüllt wurden, und durch die dänischen nationalen Gesundheitsregister erfasst.

Wir haben das Ergebnis infektionsbedingter Krankenhausaufenthalte ausgewählt, um eine mögliche unspezifische Wirkung des MMR-Impfstoffs gegen nicht gezielte Infektionen zu testen. Das dänische Gesundheitssystem umfasst den primären (Hausärzte) und den sekundären (Krankenhäuser) Gesundheitssektor. Kein pädiatrischer Patient kommt ohne Überweisung von medizinischem Fachpersonal ins Krankenhaus. Alle Kinder werden in der Primärversorgung während der Praxisstunden oder von medizinischem Fachpersonal in Notfalldiensten außerhalb der Sprechzeiten untersucht. Wir haben nur Säuglinge in die Analyse einbezogen, deren Infektion so schwerwiegend war, dass ein medizinisches Fachpersonal sie nach telefonischem Kontakt oder Klinikbesuch zur weiteren Beobachtung oder Behandlung ins Krankenhaus überweisen konnte. Keines der im Krankenhaus beobachteten Säuglinge wurde daher direkt von Betreuern überwiesen oder gebracht.

Das primäre Ergebnis unserer Studie waren Krankenhausaufenthalte wegen Infektionen. Wir haben den Nachbeobachtungszeitraum vom Datum der Randomisierung bis zum Alter von 12 Monaten definiert, wenn der dritte Diphtherie-, Tetanus-, Pertussis-, Polio-, Haemophilus influenzae Typ B- und Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (DTaP-IPV-Hib+PCV) geplant ist im dänischen Impfprogramm für Kinder.34 Während der Nachbeobachtungszeit waren keine weiteren Impfungen routinemäßig geplant. Wir haben Krankenhauseinweisungen wegen Infektionen als wiederkehrende Ereignisse während der Nachbeobachtung erfasst. Um eine pragmatische klinische Situation bestmöglich widerzuspiegeln,37 haben wir prospektive Daten zu Krankenhausaufenthalten wegen Infektionen aus dem dänischen nationalen Patientenregister erhalten,38 das unabhängig von der Studie und dem Studienpersonal routinemäßig individuelle Informationen zu Aufnahme- und Entlassungsdaten sowie Diagnosecodes registriert ( ICD-10, Internationale Klassifikation von Krankheiten, 10. Revision).39 Krankenhauseinweisungen wurden berücksichtigt, wenn ein ICD-10-Code für eine Infektion, ausgenommen Masern-, Mumps- oder Rötelninfektionen, als Primär- oder Sekundärdiagnose erfasst wurde. Die Ergänzungstabelle S1 zeigt die ICD-10-Codes, die zur Definition von Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Infektion verwendet werden. Eine neue Version des dänischen nationalen Patientenregisters wurde eingeführt, nachdem wir die Studie geplant hatten. In der vorherigen Version wurden Krankenhauseinweisungen anhand eines spezifischen Codes identifiziert, in der neuen Version jedoch anhand der Dauer des Krankenhauskontakts.40 Folglich definierte das Prüfgremium für die Datensicherheit der Studie das primäre Studienergebnis von bei der Aufnahme codierten Krankenhauskontakten für alle neu Krankenhausaufenthalte wegen Infektionen. Basierend auf den Richtlinien der dänischen Gesundheitsdatenbehörde definierten wir diese als zwei separate Ereignisse, wenn der Zeitraum zwischen Entlassung und erneuter Krankenhauseinweisung mehr als vier Stunden betrug.40

Schätzungen der Stichprobengröße für den primären Endpunkt von Krankenhausaufenthalten basierten auf einem Signifikanzniveau von 5 % und einer Trennschärfe von 80 %. Basierend auf unseren Beobachtungen aus einem früheren Impfstoffversuch mit dänischen Säuglingen erwarteten wir eine Ereignisrate von 10 %.41 Um einen Rückgang der Krankenhauseinweisungen um 20 % festzustellen, ermittelten wir, dass 6426 Säuglinge mit einem Zuteilungsverhältnis von 1:1 einbezogen werden müssten . Die Studie war nicht auf Subgruppenanalysen ausgelegt.

Um bekannte potenzielle Störfaktoren424344454647484950 zu berücksichtigen und die Aussagekraft zu erhöhen, haben wir eine Analyse durchgeführt, die für alle Basismerkmale angepasst wurde. Den Masern-Impfstatus der Mütter (Wildtyp-Infektion, Masern-Impfung oder nicht immunisiert) haben wir nicht berücksichtigt, da die nicht-immunisierte Gruppe zu klein war.

Die Hauptanalyse der Krankenhauseinweisungen wegen Infektionen basierte auf dem Intention-to-Treat-Prinzip, bei dem wiederkehrende Krankenhauseinweisungen wegen Infektionen zum Zeitpunkt der Randomisierung analysiert wurden. Wir führten auch eine Protokollanalyse durch, bei der Säuglinge ausgeschlossen wurden, wenn die zugewiesene Intervention nicht eingehalten wurde, und die Zeitskala wurde für beide Gruppen als Zeit seit der Intervention definiert. Cox-Proportional-Hazard-Modelle wurden verwendet, um die Hazard-Verhältnisse zwischen Gruppen abzuschätzen. Die Abhängigkeit zwischen wiederkehrenden Ereignissen wurde mithilfe robuster Standardfehler für die geschätzten Gefährdungsquoten gehandhabt, die mithilfe eines Clustered-Sandwich-Schätzers ermittelt wurden, wobei davon ausgegangen wurde, dass Ereignisse nur zwischen Individuen, aber nicht innerhalb von Individuen unabhängig sind. Wir haben Säuglinge beim ersten der folgenden Ereignisse zensiert: Migration, Alter 12 Monate oder Tod (es gab keine Todesfälle). Gemäß dem Randomisierungsverfahren wurden alle Analysen nach Standort (Rigshospitalet oder Herlev Hospital), Geschlecht (Junge oder Mädchen) und Frühgeburt (<37 Wochen) stratifiziert. Die Ergebnisse wurden als Hazard Ratios mit 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt und die mittlere Anzahl von Ereignissen im Zeitverlauf wurde mithilfe der Nelson-Aalen-Methode grafisch dargestellt. Alle Analysen wurden mit Stata/MP Version 17.0 durchgeführt.

Um zu testen, ob sich die MMR-Impfung auf die Krankenhauseinweisungsrate bei schwereren Infektionen auswirkt, haben wir den sekundären Endpunkt als Krankenhauseinweisungen mit einer Dauer von mindestens 12 Stunden definiert. Wir haben auch eine Analyse durchgeführt, bei der nur Krankenhausaufenthalte, die mindestens sieben Tage nach der letzten Entlassung erneut auftraten, als neues Ereignis gewertet wurden.

Eine zusätzliche Sekundäranalyse wurde mit dem Ergebnis der erfüllten Verschreibungen systemischer Antibiotika (einschließlich antiviraler Medikamente) zwischen der Randomisierung und dem 12. Lebensmonat durchgeführt. Die zur Definition dieses Ergebnisses verwendeten anatomisch-therapeutisch-chemischen Codes wurden vom dänischen Arzneimittelverkaufsregister bezogen. Die Ergänzungstabelle S1 zeigt eine Liste der enthaltenen Codes. Wir haben auch eine Analyse durchgeführt, bei der das Ergebnis als Zeit bis zum ersten Ereignis und nicht als wiederkehrende Ereignisse definiert wurde. In dieser Analyse hat ein Kleinkind nur einen Datensatz entweder zum Zeitpunkt des Ereignisses oder zum Zeitpunkt der Zensur beigesteuert.

In Dänemark sind die ersten drei Dosen von DTaP-IPV-Hib+PCV im Alter von 3, 5 und 12 Monaten vorgesehen – das heißt, die ersten beiden Dosen wurden vor der Randomisierung und die dritte Dosis am Ende der Nachbeobachtung verabreicht . Um eine mögliche Auswirkung von Diphtherie, Tetanus und Pertussis als zuletzt verabreichtem Impfstoff9 zu berücksichtigen, führten wir eine Analyse durch, bei der die Säuglinge zum Zeitpunkt der Immunisierung mit DTaP-IPV-Hib+PCV nach der Randomisierung zensiert wurden. Wir haben auch die Einbeziehung von Zwillingen als Cluster getestet.

Wir führten eine Analyse durch, bei der die Haupt-Intention-to-Treat-Analyse der Krankenhauseinweisungen wegen Infektionen für alle Basismerkmale angepasst wurde, mit Ausnahme des mütterlichen Impfstatus. Frühere randomisierte Studien deuteten auf stärkere unspezifische Wirkungen der Masernimpfung bei Mädchen und während der Trockenzeit in tropischen Klimazonen hin. Wir haben daher bei der Randomisierung mögliche Effektmodifikationen nach Geschlecht und Jahreszeit getestet. Darüber hinaus haben wir die Effektmodifikation durch Frühgeburtlichkeit und Alter bei Randomisierung (≤6 Monate) getestet.5152 Da die Studie schließlich während der Covid-19-Pandemie durchgeführt wurde, führten wir eine Interaktionsanalyse durch, um den möglichen Einfluss dieses Ereignisses zu untersuchen, und teilten die Studie auf Dauer in drei Zeiträume: erste Randomisierung bis zum ersten Lockdown (15. April 2019–10. März 2020), vollständiger und teilweiser Lockdown (11. März 2020–21. Mai 2021) und Post-Lockdown, definiert als die Wiedereröffnung der Gesellschaft bis zum Ende des Lockdowns Studienzeit (21. Mai 2021-15. Mai 2022).

Betreuer der teilnehmenden Säuglinge wurden gebeten, Feedback dazu zu geben, wie sie Telefonanrufe und Besuche während der Studie erlebten, um ihr Gefühl der Einbeziehung und Sicherheit als teilnehmende Familien zu optimieren und sicherzustellen, dass wir die erforderliche Stichprobengröße erhielten. Um unser Verständnis für die Sichtweise der Öffentlichkeit auf die frühzeitige Verabreichung eines MMR-Impfstoffs zu verbessern, einschließlich der Sichtweise der Eltern oder Betreuer der teilnehmenden Säuglinge, haben wir eine Untergruppe von Betreuern, Gesundheitsbesuchern, Krankenschwestern und Allgemeinärzten zur Teilnahme an einer qualitativen Studie eingeladen Studie.53

Zwischen März 2019 und August 2021 haben wir 53.390 Mütter von Säuglingen im Alter von drei Monaten, die in der Hauptstadtregion Dänemarks geboren wurden, zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Insgesamt lehnten 10.470 Familien die Teilnahme ab, 35.943 antworteten nicht auf die Einladung oder konnten nicht telefonisch kontaktiert werden, 118 erfüllten die Einschlusskriterien nicht und 319 wurden aus anderen Gründen ausgeschlossen, hauptsächlich weil die Eltern den Aufnahmebesuch abgesagt hatten . An den beiden Studienorten Rigshospitalet und Herlev Hospital wurden 6540 Säuglinge randomisiert: 3266 erhielten den MMR-Impfstoff und 3274 ein Placebo. Drei Säuglinge, die randomisiert einer MMR-Impfung unterzogen wurden, erhielten die Intervention nicht: Die Familie eines Säuglings brach die Studie vor der Impfung ab und zwei Säuglinge erhielten aufgrund eines Verfahrensfehlers ein Placebo. Zwei Säuglinge, die randomisiert Placebo zugeteilt wurden, erhielten aufgrund eines Verfahrensfehlers einen MMR-Impfstoff. Diese fünf Säuglinge wurden von der Protokollanalyse ausgeschlossen. Alle Säuglinge wurden in den dänischen Gesundheitsregistern weiterverfolgt. Vier Säuglinge (zwei aus jeder Interventionsgruppe) wurden jedoch von allen Analysen ausgeschlossen, da die Eltern nach der Intervention ihre Einwilligung zurückzogen, so dass 6536 Säuglinge für die primäre Intention-to-Treat-Analyse der Krankenhausaufenthalte wegen Infektionen und 6531 für die Per-Protokoll-Analyse übrig blieben ( Abb. 1).

Teilnehmerfluss durch den Prozess. Die Datenerhebung erfolgte durch Einladungen, Telefoninterviews, klinische Untersuchungen und Gesundheitsregister. Die Basismerkmale nach Teilnahme oder Nichtteilnahme finden Sie in der Ergänzungstabelle S4. *Hauptsächlich wegen abgesagter Besuche zur Inklusion

Die Ausgangsmerkmale waren zwischen beiden Interventionsgruppen ausgeglichen (Tabelle 1). Das Durchschnittsalter der Säuglinge bei der Randomisierung betrug in beiden Gruppen 187 Tage.

Ausgangsmerkmale von Säuglingen, die im Alter von 5 bis 7 Monaten randomisiert einer Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) oder einem Placebo unterzogen wurden, Dänemark. Sofern nicht anders angegeben, handelt es sich bei den Werten um Zahlen (Prozentsätze).

Vor dem Alter von 12 Monaten hatten 6.536 Säuglinge, die in die primäre Intention-to-Treat-Analyse einbezogen wurden, insgesamt 1.548 Ereignisse erlebt (durchschnittlich 0,24 Ereignisse pro Säugling). Insgesamt kam es bei 3.264 Säuglingen in der MMR-Impfstoffgruppe zu 786 Krankenhauseinweisungen wegen einer Infektion, verglichen mit 762 bei 3.272 Säuglingen in der Placebogruppe (durchschnittlich 0,24 bzw. 0,23 Ereignisse pro Säugling). Abbildung 2 zeigt die mittlere Anzahl von Ereignissen im Zeitverlauf für die Intention-to-Treat-Analyse (siehe ergänzende Abbildung S1 für die Ergebnisse der Per-Protokoll-Analyse). Die Rate der Krankenhauseinweisungen unterschied sich in der Intention-to-Treat-Analyse zwischen der MMR-Impfstoffgruppe und der Placebogruppe nicht (Hazard Ratio 1,03, 95 %-Konfidenzintervall 0,91 bis 1,18), und die Ergebnisse der Per-Protokoll-Analyse waren nahezu identisch (1,03, 0,91 bis 1,17; Tabelle 2).

Intention-to-treat-Analyse, die die durchschnittliche Anzahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Infektionen gemäß Zuordnung als Funktion der Zeit seit der zufälligen Zuordnung unter 6536 dänischen Säuglingen zeigt, die nach dem Zufallsprinzip entweder einer Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) im Alter von 5–7 Monaten oder Placebo zugewiesen wurden ( Nelson-Aalen-Methode)

Auswirkung der Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) auf die Anzahl infektionsbedingter Krankenhauseinweisungen bei Kindern, die im Alter von 5 bis 7 Monaten randomisiert einer MMR-Impfung oder einem Placebo erhielten, Dänemark. Bei den Werten handelt es sich um die Anzahl der Aufnahmen (Anzahl der untersuchten Kinder), sofern nicht anders angegeben

Die Ergebnisse für infektionsbedingte Krankenhausaufenthalte änderten sich nach Anpassung an die Ausgangsmerkmale in der Haupt-Intention-to-Treat-Analyse nicht: 1,04 (0,91 bis 1,18) (Tabelle 3). Bei Säuglingen mit einem Krankenhausaufenthalt von mindestens 12 Stunden Dauer kam es zu insgesamt 165 Ereignissen (durchschnittlich 0,03 Ereignisse pro Säugling). Säuglinge in der MMR-Impfstoffgruppe erlebten 92 Ereignisse gegenüber 73 in der Placebogruppe (durchschnittlich 0,03 bzw. 0,02 Ereignisse pro Säugling), was zu einer rohen Hazard Ratio von 1,25 (0,88 bis 1,77) und einer angepassten Hazard Ratio von 1,24 (0,87 bis) führte 1,76). Wenn die Zeit von der Entlassung bis zur Rehospitalisierung für alle Hospitalisierungen auf mindestens sieben Tage festgelegt wurde, betrug das Risiko 1,02 (0,91 bis 1,15). Wenn das Ergebnis aller Krankenhausaufenthalte wegen einer Infektion auf die Zeit bis zum ersten Krankenhausaufenthalt wegen einer Infektion geändert wurde, betrug die Gefährdungsquote 1,01 (0,90 bis 1,13). Insgesamt wurden in der MMR-Impfstoffgruppe 499 eingelöste Rezepte für ein systemisches Antibiotikum registriert, verglichen mit 481 in der Placebogruppe (Risikoverhältnis 1,04, 0,88 bis 1,23).

Sensitivitätsanalysen und Tests für Wirkungsmodifikationen bei infektionsbedingten Krankenhausaufenthalten bei Säuglingen, die im Alter von 5 bis 7 Monaten randomisiert einer Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) oder Placebo erhielten, Dänemark. Werte sind Anzahl der Aufnahmen (Anzahl der Kinder in der Analyse)

Es wurde keine Wirkungsveränderung durch Frühgeburtlichkeit, Alter bei Randomisierung, Saison oder Geschlecht beobachtet: Das Risikoverhältnis für Jungen in der MMR-Impfstoffgruppe gegenüber der Placebogruppe betrug 1,02 (0,86 bis 1,22) und für Mädchen 1,05 (0,87 bis 1,26) ( Tisch 3). Die Einbeziehung von Zwillingen als Cluster in die Analyse hatte keinen Einfluss auf die Schätzungen, ebenso wenig wie die Zensur für DTaP-IPV-Hib+PCV (Tabelle 3).

Wir beobachteten während des Covid-19-Lockdowns durchschnittlich 0,20 Ereignisse pro Säugling in der MMR-Impfstoffgruppe und 0,17 in der Placebogruppe, verglichen mit 0,20 bzw. 0,23 Ereignissen vor dem Lockdown und 0,47 bzw. 0,42 nach dem Lockdown (Tabelle 3). und ergänzende Abbildung S2). Der Test zur Wirkungsmodifikation zeigte in keiner der drei Covid-19-Sperrperioden einen statistischen Unterschied zwischen der MMR-Impfstoffgruppe und der Placebogruppe (Tabelle 3).

In dieser pragmatischen, randomisierten, kontrollierten Studie im einkommensstarken dänischen Umfeld senkte ein attenuierter MMR-Lebendimpfstoff, der Säuglingen im Alter von 5 bis 7 Monaten verabreicht wurde, die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen nicht gezielter Infektionen vor dem Alter von 12 Monaten nicht.

Eine Stärke dieser Studie war das randomisierte kontrollierte Design mit ausreichender Leistung. Alle Studienteilnehmer wurden im dänischen nationalen Patientenregister verfolgt, um eine vollständige Nachverfolgung sicherzustellen. Die Erhebung der Ergebnisdaten erfolgte außerdem unabhängig vom Studienpersonal, wodurch das Risiko einer Verzerrung verringert wurde.

Da Kleinkinder in einem bestimmten Alter einbezogen werden mussten, haben wir Familien priorisiert, die auf das Einladungsschreiben geantwortet haben, was zu einer Einschlussrate von 12 % führte. Das Verständnis der dänischen Sprache war ein Einschlusskriterium, daher wurden im Vergleich zu Nichtteilnehmern mehr Familien dänischer Abstammung einbezogen. Dies sollte die Gültigkeit der Versuchsergebnisse nicht beeinträchtigen.54

Mehrere Sekundäranalysen wurden ohne Korrektur für mehrere Vergleiche durchgeführt. Solche Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

In den meisten Studien zu den unspezifischen Wirkungen von Impfstoffen mit dem Masernvirus in Ländern mit niedrigem Einkommen wurde die Sterblichkeit als primäres Ergebnis herangezogen, und viele davon mit einem Masernimpfstoff mit hohem Titer als Vergleichsgröße. Da hochtitrige Masernimpfstoffe 1992 aufgrund von Bedenken hinsichtlich schädlicher unspezifischer Wirkungen aus Impfprogrammen ausgeschlossen wurden,55 ist ein Vergleich mit diesen Studien wenig relevant. Wir haben sechs Studien aus Studien identifiziert, in denen die unspezifischen Auswirkungen von Standardtiter-Masernimpfstoffen auf die Mortalität untersucht wurden und die keine signifikanten unspezifischen Auswirkungen auf die nicht-masernbedingte Gesamtmortalität berichteten.122023242728 Studien mit Mortalität als primärem Ergebnis sind nicht direkt mit unseren vergleichbar Versuch. Doch auch in einkommensstarken Umgebungen haben virale und bakterielle Infektionen persönliche und finanzielle Auswirkungen auf Familien und die Gesellschaft. Ein Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Infektion ist auch ein plausibler Prädiktor für Infektionen, die insbesondere in Ländern mit suboptimalen Behandlungsmöglichkeiten zum Tod führen können.

Unsere Ergebnisse bestätigen die nicht signifikanten Gesamtergebnisse von acht in Ländern mit niedrigem Einkommen durchgeführten Studien zu den potenziellen unspezifischen Auswirkungen von Masernimpfstoffen mit Standardtiter auf Krankenhausaufenthalte und ambulante Kontakte, die nicht mit Masern in Zusammenhang stehen.1011172223252728 Eine dieser Studien berichtete über positive Auswirkungen auf das Krankenhaus Einweisungen in eine Subgruppenanalyse von Mädchen (Hazard Ratio 0,59, 95 %-Konfidenzintervall 0,36 bis 0,97).10 In der vorliegenden Studie wurden jedoch keine geschlechtsspezifischen Effekte beobachtet.

Beobachtungsstudien deuten auf vorteilhafte unspezifische Wirkungen von Impfstoffen hin, die das Masernvirus enthalten, es bestehen jedoch Bedenken hinsichtlich der Einschränkungen bei der Verwendung eines nicht randomisierten Designs.31 Das in Beobachtungsstudien inhärente Risiko einer Verzerrung, wie z. B. der Verzerrung gesunder Impflinge, führt zu Beobachtungen Studien, die nicht geeignet sind, kausale Schlussfolgerungen zu ziehen. Bemerkenswert ist, dass randomisierte Studien zu Ergebnissen sowohl der Gesamtmortalität als auch der Morbidität durchweg zu nicht signifikanten positiven, unspezifischen Effekten führen.101112171920212223242526272856

Ein klinisch relevanter unspezifischer positiver Effekt der Stimulierung des Immunsystems mit einem Impfstoff, der das Masernvirus enthält, in diesem Fall ein früher MMR-Impfstoff, wurde in Studien in Umgebungen mit niedrigem oder hohem Einkommen nicht bestätigt. Abgesehen von der potenziellen Schutzwirkung der MMR-Impfung gegen MMR sehen wir auf Grundlage unserer Erkenntnisse keine Rechtfertigung für eine frühere Einführung der MMR-Impfung.

Diese randomisierte kontrollierte Studie, die im einkommensstarken Umfeld Dänemarks durchgeführt wurde, stützte nicht die Hypothese, dass die Verabreichung eines attenuierten MMR-Lebendimpfstoffs im Alter von 5 bis 7 Monaten die Rate der Krankenhauseinweisungen wegen nicht gezielter Infektionen vor dem 12. Lebensmonat senkt.

Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Impfstoffe, die das Masernvirus enthalten, positive unspezifische Auswirkungen auf die Kindersterblichkeit und Morbidität haben

Ausreichend aussagekräftige randomisierte kontrollierte Studien in Ländern mit niedrigem Einkommen haben die Hypothese unspezifischer Wirkungen von Impfstoffen, die das Masernvirus enthalten, getestet, die Ergebnisse waren jedoch unklar oder nicht signifikant

Diese gut aussagekräftige randomisierte kontrollierte Studie unterstützt nicht die Hypothese einer unspezifischen Wirkung der MMR-Impfung auf infektionsbedingte Krankenhausaufenthalte bei Säuglingen in einem Umfeld mit hohem Einkommen

Eine frühzeitige Umsetzung der MMR-Impfung sollte auf der spezifischen, schützenden Wirkung gegen die durch den Impfstoff gezielten Krankheiten basieren

Diese Studie wurde von der regionalen Ethikkommission für biomedizinische Forschung und den Krankenhausvorständen an den Studienstandorten genehmigt. Die Studie wurde von der Copenhagen Good Clinical Practice Unit und dem unabhängigen Data Safety Monitoring Board überwacht. Vor Beginn der Datenverwaltung und der statistischen Analysen wurde ein statistischer Analyseplan der Studie ausgearbeitet und dem Data Safety Monitoring Board vorgelegt. Von allen Eltern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Neben den wesentlichen Versuchsgenehmigungen der dänischen Behörden wurden auch die dänische Gesundheitsbehörde und das Statens Serum Institut, die die öffentliche Gesundheit, Infektionskrankheiten und Impfungen in Dänemark überwachen, über den Versuch informiert.

Im Jahr 2025, 18 Monate nach Abschluss des Prozesses, wird eine pseudonymisierte Datenkopie in Dansk Data Arkiv (https://www.sa.dk/da/brug-arkivet/ddd/) gespeichert, damit andere Forscher darauf zugreifen und sie erneut abrufen können -Daten verwenden.

Im Lenkungsausschuss der Studie waren Mitglieder des Impfstoffbeirats der dänischen Gesundheitsbehörde, der beiden pädiatrischen Abteilungen an den Rekrutierungsstandorten und der Universität Kopenhagen vertreten. Diese Studie wurde von einem Gremium zur Überwachung der Datensicherheit überwacht, bestehend aus Gorm Greisen (Pädiatrie) und Niels Frimodt-Møller (klinische Mikrobiologie). Datenmanager Jakob Hjort (Abteilung für klinische Medizin, Aarhus) half bei der Strukturierung und Pflege der Datenerfassung in REDCap. Die Studienkrankenschwestern Tina Bonita Redhead, Julie Elkjær Møller, Caroline Flemming Bendixen und Anna Wandahl halfen bei der Einbeziehung der Teilnehmer und der Datenerfassung.

Mitwirkende: LGS hat den Prozess konzipiert. LGS und JS überwachten den Prozess. LGS, AJ und ACZ planten die Analysen des co-primären Ergebnisses von Krankenhausaufenthalten wegen Infektionen. LGS hat die Basisfragebögen entwickelt. DV, JKS, MM, EHH und ACZ planten, koordinierten und beteiligten sich an der Datenerfassung am Studienort und schulten und beaufsichtigten Studienkrankenschwestern. AJ, DV, JKS, MM und ACZ haben die Daten bereinigt und validiert. AJ analysierte die Daten mit Input von ACZ und LGS. ACZ hat das Originalmanuskript mit Hilfe von AJ und LGS verfasst. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch überarbeitet und die endgültige Version zur Veröffentlichung freigegeben, hatten vollen Zugriff auf alle Daten (einschließlich statistischer Berichte und Tabellen) in der Studie und übernehmen die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse. ACZ und LGS sind Garanten und bescheinigen, dass alle aufgeführten Autoren die Autorenschaftskriterien erfüllen.

Finanzierung: Dieser Versuch wurde vom Innovation Fund Denmark (VACOP 8089-00019B) unterstützt. Der Innovation Fund Denmark war nicht an der Studienplanung, den Rekrutierungsverfahren für Studien oder anderen Aspekten der Datenerhebung beteiligt und hatte keinen Einfluss auf die Analysen oder Interpretation und Präsentation der Ergebnisse, noch auf das Verfassen oder Einreichen der Arbeit.

Konkurrierende Interessen: Alle Autoren haben das einheitliche Offenlegungsformular des ICMJE unter www.icmje.org/disclosure-of-interest/ ausgefüllt und erklären: keine Unterstützung durch den Innovation Fund Denmark; keine finanziellen Beziehungen zu einer Organisation, die in den letzten drei Jahren ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnte; keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten, die den Anschein erwecken könnten, die eingereichte Arbeit beeinflusst zu haben.

Der Hauptautor (ACZ) bestätigt, dass das Manuskript eine ehrliche, genaue und transparente Darstellung der berichteten Studie ist; dass keine wichtigen Aspekte der Studie ausgelassen wurden; und dass alle Abweichungen von der ursprünglich geplanten (und ggf. registrierten) Studie erläutert wurden.

Verbreitung an Teilnehmer und verwandte Patienten- und öffentliche Gemeinschaften: Alle veröffentlichten Artikel aus der Studie werden mit Hyperlinks auf der Studienwebsite präsentiert, und teilnehmende Familien wurden ermutigt, die Ergebnisse hier zu verfolgen. Eine Veröffentlichung der Ergebnisse in den sozialen Medien oder in der Presse erfolgt auf Anfrage.

Provenienz und Peer-Review: Nicht in Auftrag gegeben; extern begutachtet.

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